Как приготовить инъекционный раствор

Электронный учебник

Содержание

Глава 5. Лекарственные средства для парентерального применения

5.8. Приготовление растворов для инъекций

Изотонирование инъекционных растворов

При введении в кровь гипертонического раствора (Р_р-ра > Р_{внутри клетки}) – вода выходит из клетки. Она обезвоживается и наступает явление плазмолиза, при котором эритроциты сморщиваются.

Изотонические концентрации лекарственных веществ в растворах можно рассчитать следующими методами:

• метод, основанный на законе Вант-Гоффа;
• криоскопический метод, основанный на законе Рауля;
• метод эквивалентов лекарственных веществ по натрию хлориду.

За рубежом пользуются также графическим методом расчета изотонических концентраций, позволяющим по разработанным номограммам быстро, но с некоторой приближенностью определить количество натрия хлорида, необходимое для изотонирования раствора лекарственного вещества.

Для того, чтобы в таком растворе осмотическое Давление –
1) сила, приложенная к единице площади; обозначается Д. Единица измерения давления в системе СИ – Паскаль (Па), которая равняется одному Ньютону на квадратный метр площади;
2) принудительно осуществленное влияние.
Давление вызвано атмосферой»>давление поднять до Давление –
1) сила, приложенная к единице площади; обозначается Д. Единица измерения давления в системе СИ – Паскаль (Па), которая равняется одному Ньютону на квадратный метр площади;
2) принудительно осуществленное влияние.
Давление вызвано атмосферой»>давления кровяной плазмы (7,4 атм), необходимо вместо 1 моля недиссоциирующего вещества растворить 7,4 моля или 1 моль этого вещества растворить в соответственно меньшем количестве воды: 22.4 / 7.4 = 3.03 л. В полученный результат необходимо внести поправку, т.к. он верен только для 0°С (или 273° по школе абсолютной температуры), а температура тела составляет 37°С (или 310°К). Поэтому 1 моль вещества следует растворять не в 3.03 л, а в несколько большем количестве воды (310·3.03)/273 = 3.44 л.

Количество молей вещества при этих условиях будет составлять в 1 л раствора 1 : 3.44 = 0.29. Иначе говоря, чтобы приготовить 1 л изотонического раствора, необходимо взять 0.29 моля лекарственного вещества (неэлектролита) и, растворив в воде, довести объем раствора до 1 л:

m = 0.29 M или 0.29 = m / M,

где m – количество вещества, необходимое для приготовления 1 л изотонического раствора, г;

0.29 – фактор изотонии вещества-неэлектролита;

М – молекулярная масса данного лекарственного вещества.

Пользуясь этой формулой, можно рассчитать изотонические концентрации растворов. Например:

Фактор изотонии проще выводится из уравнения Клапейрона-Менделеева:

V – объем раствора, л;

n – число молей растворенного вещества;

R – газовая постоянная, выраженная для данного случая в атмосферо-литрах, равная 0.082;

Т – абсолютная температура, град.

n = pV/RT = (7,4 · 1)/(0,082 · 310) = 0,29.

Приведенные расчеты верны, если их проводят для неэлектролитов, т.е. вещества, не распадающиеся при растворении на ионы.

В данном случае число элементарных частиц, оказывающих Давление –
1) сила, приложенная к единице площади; обозначается Д. Единица измерения давления в системе СИ – Паскаль (Па), которая равняется одному Ньютону на квадратный метр площади;
2) принудительно осуществленное влияние.
Давление вызвано атмосферой»>давление, увеличивается вдвое. Если раствор хлорида натрия содержит в 1 л 0.29 моля NaCl , то он имеет осмотическое Давление –
1) сила, приложенная к единице площади; обозначается Д. Единица измерения давления в системе СИ – Паскаль (Па), которая равняется одному Ньютону на квадратный метр площади;
2) принудительно осуществленное влияние.
Давление вызвано атмосферой»>давление не 7.4 атм., а в 2 раза больше, 14 атм. Следовательно, фактор изотоничности 0.29 к электролитам не применим. Он должен быть уменьшен от степени диссоциации. Для этого в уравнение Клапейрона-Мендеелеева вводится коэффициент изотоничности і , показывающий во сколько раз увеличивается число частиц вследствие диссоциации. Таким образом , уравнение это принимает вид:

pV = n R T_i ; n = p V / R T_i ,

откуда m = 0.29M / i .

Коэффициент і зависит от степени и характера электролитической диссоциации и может быть выражен уравнением:

где: α – степень электролитической диссоциации;

n – число элементарных частиц, образующихся из одной молекулы при диссоциации.

Для различных групп электролитов коэффициент і может быть подсчитан следующим образом.

1. Для бинарных электролитов с однозарядными ионами типа К + А – , ( α = 0,86, n = 2)

і = 1+ 0,86(2 – 1) = 1,86.

2. Для бинарных электролитов с двузарядными ионами типа К 2+ +А 2– ( α = 0,50; n = 2)

і = 1+ 0,50(2 – 1) = 1,5.

3. Для тринарных электролитов типа К 2+ +А₂ – и К₂ + +А 2– ( α = 0,75; n = 3)

і = 1+ 0,75(3 – 1) = 2,5.

4. Для слабых электролитов (борная кислота, лимонная кислота и т.д.)

Иногда изотоничность растворов достигается с помощью введения других фармакологически индифферентных веществ. Это бывает в тех случаях, когда основное вещество не обеспечивает изотоничности раствора, тогда прибегают к помощи натрия хлорида, натрия сульфата или натрия нитрата и рассчитывают по формуле:

где М ₂ – молекулярная масса дополнительного вещества;

i ₂ – изотонический коэффициент дополнительного вещества;

m ₁ – количество основного вещества, г;

i ₁ – изотонический коэффициент основного вещества;

М ₁ – молекулярная масса основного вещества.

Изотонические концентрации могут быть рассчитаны и по криоскопическому методу, основанному на законе Рауля. Закон Рауля определяет зависимость температуры замерзания раствора от концентрации электролитов в нем. Понижение точки замерзания прямо пропорционально количеству вещества, растворенного в данном количестве Растворитель – индивидуальное химическое соединение или смесь, способная растворять газообразные, жидкие и твердые вещества, т. е. образовывать с ними однородные (однофазные) системы»>растворителя:

где Δt – депрессия (понижение температуры замерзания) раствора, °С;

С – концентрация вещества, моль/л.

Изотонические растворы веществ замерзают при одной и той же температуре, т.е. имеют одинаковую температуру депрессии. Температура депрессии сыворотки крови – 0,52°С и, если приготовленный раствор будет иметь депрессию 0,52°, то он будет изотоничен сыворотке крови. Для расчета необходимо знать константы депрессии, предположим 1% растворов лекарственных веществ. Искомую концентрацию изотонического раствора находят по формуле:

.

Например, для глюкозы (депрессия 1% раствора равна 0.1°), тогда

.

Общей формулой для расчетов является:

где: m ₁ – количество вещества, необходимое для изотонирования, г;

Δt ₁ – депрессия 1% раствора лекарственного вещества.

При расчете многокомпонентных систем пользуются следующими формулами:

– при двух компонентах прописи:

;

– при числе компонентов в прописи более двух:

.

Наиболее простым и удобным является метод расчета по изотоническим эквивалентам натрия хлорида.

Изотоническим эквивалентом вещества по хлориду натрия называется количество хлорида натрия, создающее в одинаковых условиях осмотическое Давление –
1) сила, приложенная к единице площади; обозначается Д. Единица измерения давления в системе СИ – Паскаль (Па), которая равняется одному Ньютону на квадратный метр площади;
2) принудительно осуществленное влияние.
Давление вызвано атмосферой»>давление, равное осмотическому Давление –
1) сила, приложенная к единице площади; обозначается Д. Единица измерения давления в системе СИ – Паскаль (Па), которая равняется одному Ньютону на квадратный метр площади;
2) принудительно осуществленное влияние.
Давление вызвано атмосферой»>давлению 1 г данного лекарственного вещества. Например, 1 г безводной глюкозы по осмотическому эффекту эквивалентен 0.178 г хлорида натрия. Это означает, что 1 г безводной глюкозы и 0.178 г хлорида натрия изотонируют одинаковые объемы водных растворов. Или, если, например, эквивалент бромида натрия по хлориду натрия равен 0.62, то это означает, что 1 г бромида натрия и 0,62 г хлорида натрия в одинаковых объемах растворов создают одинаковые осмотические Давление –
1) сила, приложенная к единице площади; обозначается Д. Единица измерения давления в системе СИ – Паскаль (Па), которая равняется одному Ньютону на квадратный метр площади;
2) принудительно осуществленное влияние.
Давление вызвано атмосферой»>давления. Зная эквивалент лекарственного вещества по натрия хлориду, можно определить его изотоническую концентрацию в растворах. В специальных таблицах приводятся изотонические эквиваленты по хлориду натрия для лекарственных веществ. В случае, когда эквивалент лекарственного вещества неизвестен, необходимо пользоваться другими метода расчета.

Стабилизация растворов

При изготовлении и хранении лекарственных препаратов нередко наблюдается изменение их свойств, протекающее с различной скоростью и степенью проявления. Это связано с уменьшением содержания лекарственных веществ или снижением их фармакологической активности, изменением свойств Лекарственная форма – придаваемое лекарственному средству или лекарственному растительному сырью удобное для применения состояние, при котором достигается необходимый лечебный эффект»>лекарственных форм и т.д. Подобные изменения влияют на срок годности (хранения) препаратов, который может колебаться от нескольких часов (растворы антибиотиков) или дней (растворы ферментов) до нескольких лет. Вопросам Стабилизация – процесс обеспечения сохранения основных физико-химических и фармакологических свойств лекарственных форм на период сроков их хранения, установленных нормативно-технической документацией»>стабильности лекарственных средств в настоящее время уделяется большое внимание.

Протекающие в препаратах процессы можно условно классифицировать на физические, химические и биологические. Условность заключается в их взаимосвязи: химические превращения могут стать причиной изменения физических свойств, в то время, как физические изменения становятся причиной нежелательных химических процессов. Биологические же процессы сопровождаются как химическими, так и физическими превращениями.

Стабилизаторы могут замедлять или ускорять нежелательные химические реакции, создавать определенные значения рН растворов, повышать Растворимость – величина, характеризующая способность вещества образовывать с другими веществами однородную систему или предел растворения вещества при данной температуре»>растворимость лекарственных веществ или удерживать последние во взвешенном состоянии. Выбор стабилизатора, в первую очередь, зависит от природы лекарственных веществ.

1. Растворы солей, образованных слабыми основаниями и сильными кислотами;
2. Растворы солей, образованных сильными основаниями и слабыми кислотами;
3. Растворы легкоокисляющихся веществ.

Механизм действия стабилизаторов

Прибавление избытков ионов ОН ₃ + (т.е. свободной кислоты) понижает степень диссоциации воды и подавляет гидролиз, вызывая сдвиг равновесия влево:

Alc HCl + H₂O → Alc↓ + OH₃ + + Cl –

В растворах солей очень слабых оснований, малорастворимых в воде, незначительное повышение рН приводит к образованию Осадок – посторонняя примесь к жидкости в виде мельчайших твердых частиц, опускающаяся на дно или на стенки сосуда, или нерастворимое вещество, выделившееся из раствора в результате химической реакции»>осадка. Это наблюдается в растворах стрихнина нитрата, папаверина гидрохлорида, дибазола и др. При значительных увеличениях рН раствора (сильно щелочное стекло) иногда наблюдается выделение сильных свободных оснований, например, новокаина.

Для Стабилизация – процесс обеспечения сохранения основных физико-химических и фармакологических свойств лекарственных форм на период сроков их хранения, установленных нормативно-технической документацией»>стабилизации растворов веществ со сложной эфирной группировкой (атропин, новокаин и др.) предложено уменьшение количества 0,1 н раствора кислоты хлористоводородной до 3-4 мл на 1 литр раствора. Это связано с тем, что подкисление растворов местных анестетиков приводит к уменьшению их фармакологической активности. При снижении рН растворов от 5 до 3,2 активность новокаина падает в 8 раз.

1-5% растворы морфина гидрохлорида Стабилизация – процесс обеспечения сохранения основных физико-химических и фармакологических свойств лекарственных форм на период сроков их хранения, установленных нормативно-технической документацией»>стабилизируют добавлением 10-20 мл 0,1 н раствора кислоты хлористоводородной на 1 литр. Как указывалось выше, морфина гидрохлорид и другие алкалоиды с содержанием фенольных гидроксилов при нагревании, особенно в слабощелочной среде, окисляются. Поэтому, для получения Устойчивость – способность системы сохранять текущее состояние при наличии внешних воздействий»>устойчивых растворов необходимо добавление антиокислителей (антиоксидантов), т.е. веществ, препятствующих окислению. Добавлением антиоксидантов Стабилизация – процесс обеспечения сохранения основных физико-химических и фармакологических свойств лекарственных форм на период сроков их хранения, установленных нормативно-технической документацией»>стабилизируют растворы адреналина гидротартрата и гидрохлорида, норадреналина гидротартрата, этилморфина гидрохлорида.

Стабилизация растворов солей слабых кислот и сильных основний. В водных растворах соли слабых кислот и сильных оснований легко гидролизуются, образуя слабощелочную реакцию среды. Это приводит к образованию труднорастворимых соединений, дающих муть или осадок, что недопустимо для Инъекция – введение в организм с нарушением целостности кожных покровов стерильных лекарственных препаратов в виде водных, масляных, глицериновых и др. растворов, тонких взвесей и эмульсий, которые в зависимости от места введения подразделяются на: внутрикожные, подкожные, внутримышечные, внутрисосудистые, спинно-мозговые, внутрибрюшинные, внутриплевральные, внутрисуставные и др.»>инъекционных растворов. Гидролитические процессы усиливаются в кислой среде, которая может создаваться за счет Растворение – спонтанный диффузионно-кинетический процесс, который протекает при столкновении веществ, которые растворяются, с растворителем»>растворения в воде углерода диоксида. Для подавления реакции гидролиза добавляют 0,1 н раствор натрия гидроксида или натрия гидрокарбоната.

Приготовление раствора натрия нитрита проводят с добавлением 2 мл 0,1 н раствора натрия гидроксида на 1 литр (рН 7,5-8,2).

Более Устойчивость – способность системы сохранять текущее состояние при наличии внешних воздействий»>устойчивые растворы натрия тиосульфата, натрия кофеин-бензоата и теофиллина. Раствор натрия тиосульфата имеет среду, близкую к нейтральной, и при незначительном понижении рН разлагается с выделением серы:

.

Стабильные растворы получают путем добавления 20,0 г натрия гидрокарбоната на 1 литр (рН 7,8-8,4). При изготовлении растворов натрия кофеин-бензоата следует добавлять 4 мл 0,1 н раствора натрия гидроксида на 1 литр (рН 6,8-8,6).

При необходимости оптимальное значение рН раствора поддерживают при помощи буферных растворов, однако, применение их ограничено, т.к. многие из них реагируют с лекарственными веществами в растворе.

Буферами и буферными растворами называются растворы, способные сохранять почти постоянное значение рН при добавлении к ним кислоты или щелочи в незначительных количествах.

Влияние поверхностно-активных веществ на кинетику химических реакций. Изменение рН среды – не единственный способ защиты лекарственных веществ от гидролиза. В последнее время появились работы по изучению влияния поверхностно-активных веществ (ПАВ) на кинетику химических реакций. Показано, что неионогенные и анионактивные ПАВ тормозят, а катионактивные ПАВ ускоряют процесс гидролиза целого ряда лекарственных веществ. Установлено, что в присутствии ПАВ уменьшение или увеличение скорости реакции обусловлено образованием мицеллоассоциатов молекул ПАВ. Мицеллы ПАВ имеют большие коллоидные размеры и обладают большей объемной емкостью. В пустоты мицелл под влиянием сил межмолекулярного притяжения могут проникать относительно небольшие молекулы лекарственного вещества. Молекулы с Вещество гидрофобное – вещество, неспособное смачиваться водой»>гидрофобными свойствами проникают в глубь мицеллы. Вещество гидрофильное – вещество, имеющее склонность смачиваться водой»>Гидрофильная молекула занимает положение между отдельными молекулами мицеллы. Вещество гидрофильное – вещество, имеющее склонность смачиваться водой»>Гидрофильная молекула лекарственного вещества присоединяется к внешней, наиболее Вещество гидрофильное – вещество, имеющее склонность смачиваться водой»>гидрофильной части мицеллы. Образующиеся комплексные соединения обладают большей Устойчивость – способность системы сохранять текущее состояние при наличии внешних воздействий»>устойчивостью, чем лекарственные вещества. В связи с этим используют ПАВ для подавления гидролиза лекарственных веществ, например, анестетиков, антибиотиков и др. В каждом конкретном случае использование стабилизаторов требует тщательного изучения при введении их в состав Инъекция – введение в организм с нарушением целостности кожных покровов стерильных лекарственных препаратов в виде водных, масляных, глицериновых и др. растворов, тонких взвесей и эмульсий, которые в зависимости от места введения подразделяются на: внутрикожные, подкожные, внутримышечные, внутрисосудистые, спинно-мозговые, внутрибрюшинные, внутриплевральные, внутрисуставные и др.»>инъекционного раствора.

Окислению подвергаются многие лекарственные вещества: производные ароматических аминов и фенотиазина, Алкалоиды – азотсодержащие органические соединения природого, растительного происхождения, обладающие свойствами оснований и высокой физиологической активностью»>алкалоиды и азотистые соединения с фенольными оксигруппами и аминогруппами, ряд витаминов, а также другие соединения с подвижным атомом водорода. В процессе окисления образуются неативные, а иногда и ядовитые продукты. Скорость окислительных процессов зависит от концентрации кислорода, температуры, рН среды, наличия катализаторов, агрегатного состояния, концентрации веществ в растворе и т.д.

Теории окислительно-восстановительных процессов

Механизм окислительно-восстановительного процесса раскрыт в перкисной теории А.Н.Баха и И.О.Энглера и теории разветвленных цепей Н.Н.Семенова. Согласно теории цепных реакций, окисление развивается путем взаимодействия молекул исходного вещества со свободными радикалами, которые обращаются под влиянием инициирующих факторов. Свободный радикал начинает цепь окислительных превращений. Он реагирует с кислородом, образуя пероксидный радикал, который с другими молекулами легкоокисляющихся веществ образует промежуточный продукт гидропероксид и новый свободный радикал:

Гидропероксид распадается с образованием свободных радикалов, которые продолжают процесс окисления новых молекул лекарственного вещества. Процесс принимает характер цепных реакций.

В ходе окисления может разветвление цепной реакции, в результате чего образуется сложная смесь продуктов окисления:

Исходя из вышесказанного, процесс окисления можно замедлить следующими способами:

• ввести вещества, быстро реагирующие с алкильными радикалами;
• ввести соединения, быстро реагирующие с пероксидными радикалами, что снизит скорость образования гидропероксидов и генерирование радикалов;
• ввести вещества, разрушающие гидропероксиды с образованием молекулярных продуктов, не образующих свободных радикалов.

Необходимо отметить, что в фармацевтической технологии ингибиторы, прерывающие цепную реакцию, не применяются, т.к. они эффективны только при полном отсутствии кислорода.

Механизм действия антиоксидантов. Важное значение имеют стабилизаторы, позволяющие предохранять лекарственные вещества от нежелательного воздействия кислорода, так называемые антиокислители или антиоксиданты.

По механизму защиты чувствительных лекарственных веществ различают две группы антиоксидантов:

По происходжению ингибиторы окисления делятся на природные и синтетические. Природные антиоксиданты (АО) выделяют из различных частей растений. По химическому строению большинство применяемых на практике природных АО относится к производным полифенолов.

По растворимости АО классифицируются на:

• растворимые в воде;
• растворимые в маслах.

Требования к АО, применяемым в производстве фармацевтичсеких препаратов:

1. Безвредность в применяемых дозах, отсутствие раздражающего действия, аллергических реакций как самих АО, так и продуктов их метаболизма и образующихся при воздействии с ними других ингредиентов состава.
2. Эффективность при низкой концентрации.
3. Хоровая растворимость в продуктах, подлежащих защите от окисления.

Характеристика группы восстановителей. Восстановители или прямые антиоксиданты подразделяются на несколько групп:

1. Вещества, препятствующие образованию активных радикалов из гидропероксидов. Механизм их действия:

RO₂‘ + InH → ROOH + In’

InH — антиоксидант с подвижным атомом водорода;

In’ — малоактивный радикал антиоксиданта.

К наиболее эффективным средствам этой группы относятся фенол, аминофенолы, анальгин, парааминофенол, нафтолы, ароматические амины.

2. Вещества, разрушающие гидропероксиды. Они не останавливают цепной процесс окисления, но, снижая скорость разветвления цепей, замедляют окислительные реакции. Тормозящее действие таких восстановителей тем сильнее, чем выше скорость реакции этих веществ с гидропероксидами. Это соли сернистой кислоты, органические соединения серы (натрия сульфит — Na₂SO₃, натрия метабисульфит — Na₂S₂O₃, натрия бисульфит — NaHSO₃, унитиол, ронгалит, тиомочевина и др.).

Органические соединения, содержащие серу – сильные восстановители. Их действие основано на быстром окислении серы. Механизм их действия:

ROOH + R’SR ROH + R’₂SO

3. Вещества, обрывающие цепь окисления по реакции с алкильными радикалами. К ним относят хиноны, нитросоединения, молекулярный йод. Учитывая, что кислород очень быстро реагирует с алкильными радикалами, эти ингибиторы малоэффективны. Они эффективны только при недостатке кислорода.

К восстанавливающим агентам также относятся алкоголи и энолы (хлорбутанол, аскорбиновая кислота и т.д.). Эти вещества имеют низкий редокс-потенциал (например, аскорбиновая кислота – 0,34), т.е. обладают большей интенсивностью окислительно-восстановительных процессов и поэтому окисляются быстрее, чем лекарственные вещества, связывая кислород в растворе и в воздушном пространстве над ним. Однако, для Стабилизация – процесс обеспечения сохранения основных физико-химических и фармакологических свойств лекарственных форм на период сроков их хранения, установленных нормативно-технической документацией»>стабилизации раствора аскорбиновой кислоты необходим антиоксидант с еще более низким редокс-потенциалом, например, натрия сульфит (0,19).

Многие работы последних лет подвергли сомнению этот механизм действия антиоксидантов. Современное представление действия ингибиторов окисления связывают и с их способностью реагировать со свободными радикалами или препятствовать разложению гидропероксидов на свободные радикалы.

Стабилизация масляных растворов. Для Стабилизация – процесс обеспечения сохранения основных физико-химических и фармакологических свойств лекарственных форм на период сроков их хранения, установленных нормативно-технической документацией»>стабилизации масляных растворов добавляют жирорастворимые антиоксиданты: бутилокситолуол (БОТ), бутилоксианизол (БОА), α-токоферол, пропилгаллат, аскорбилпальмитат, кислоту нордигидрогваяретовую, кверцетин и их синтетические смеси. Эффективность антиоксидантов этой группы зависит от исходной концентрации гидропероксидов и других продуктов окисления масла. Предложен надежный способ их удаления путем введения в масло вторичных и третичных аминов гидрохлоридов и гидробромидов с последующей термообработкой (предварительной Стабилизация – процесс обеспечения сохранения основных физико-химических и фармакологических свойств лекарственных форм на период сроков их хранения, установленных нормативно-технической документацией»>стабилизации), что приводит к почти полному разрушению гидропероксидов. Подобное действие оказывают и некоторые лекарственные вещества – аминазина гидрохлорид, димедрол в концентрациях 10 –3 – 10 –4 моль/л.

Как известно, большое влияние на процесс окисления лекарственных веществ оказывает присутствие следов Тяжелые металлы – группа химических элементов со свойствами металлов (в том числе и полуметаллы) и значительным атомным весом либо плотностью»>тяжелых металлов, которые являются катализаторами процессов окисления. Ионы Тяжелые металлы – группа химических элементов со свойствами металлов (в том числе и полуметаллы) и значительным атомным весом либо плотностью»>тяжелых металлов ( Fe 3+ ; Cu +2 ; Mn +2 и др.) участвуя в цепной окислительно-восстановительной реакции, способны отрывать электроны от присутствующих вместе с ними в растворах различных ионов, переводя последующие в радикалы:

Cu 2+ + RCOO – → Cu + + RCOO –

Образовавшийся радикал может реагировать с кислородом, образуя пероксидный радикал, который далее будет участвовать в цепной реакции по приведенной ранее схеме. Частично восстановленный при этом ион металла может легко окислиться кислородом в первоначальную форму, после чего процесс повторяется:

Для Стабилизация – процесс обеспечения сохранения основных физико-химических и фармакологических свойств лекарственных форм на период сроков их хранения, установленных нормативно-технической документацией»>стабилизации легкоокисляющихся веществ используют следующие комплексоны: ЭДТА – этилендиаминтетрауксусная кислота, трилон Б – динатриевая соль этилендиаминтетрауксусной кислоты, тетацин-кальций, кальций-динатриевая соль этилендиаминтетрауксусной кислоты, которые хорошо растворимы в воде, термоустойчивы. Механизм стабилизирующего действия связан с переводом катионов Тяжелые металлы – группа химических элементов со свойствами металлов (в том числе и полуметаллы) и значительным атомным весом либо плотностью»>тяжелых металлов в комплексные, практически недиссоциируемые соединения, не активные по отношению к гидроперекиси.

Подобным действием обладают гидрохинон, маннит, глицерин, 8-оксихинолин и др. Комплексоны являются косвенными антиоксидантами.

Другие способы химической защиты. Комплексная стабилизация. Скорость реакции окисления в значительной степени зависит от значения рН раствора, поскольку ионы гидроксила могут оказывать каталитическое действие. Это объясняется тем, что ион гидроксила под влиянием следов Тяжелые металлы – группа химических элементов со свойствами металлов (в том числе и полуметаллы) и значительным атомным весом либо плотностью»>тяжелых металлов может превращаться в радикал, который участвует в цепной реакции окисления:

Cu 2+ + OH – → Cu + + OH’

Поэтому для замедления процессов окисления во многие растворы легкоокисляющихся веществ для создания оптимального значения рН добавляют буферные смеси или раствор хлористоводородной кислоты.

Окисление может быть уменьшено за счет устранения действия света и температуры. Иногда приготовление некоторых лекарственных средств (например, раствора фенотиазина) целесообразно проводить в красном свете или при хранении использовать Ампула – герметически запаянный стеклянный сосуд, предназначенный для хранения дозированных стерильных жидких и твердых лекарственных препаратов. Ампулы имеют цилиндрический корпус, удлиненное тонкостенное горлышко, плоское или выпуклое дно и различную емкость (1, 2, 5, 10, 50 и 100 мл)»>ампулы из светозащитного стекла.

Скорость протекания деструктивных процессов в лекарственных препаратах увеличивается под влиянием ультрафиолетового излучения. Энергия излучения активирует молекулы или атомы вещества, что в свою очередь вызывает развитие химических реакций, которые могут протекать в газах, твердых веществах и растворах. При поглощении веществом светового излучения определенной волны может происходить ускоренное разложение лекарственных препаратов. Скорость разложения зависит также от агрегатного состояния вещества. Известно, что разложение веществ в сухом виде происходит значительно медленнее по сравнению со скоростью разложения веществ в растворах. Более концентрированные растворы окисляются медленнее, чем разбавленные.

Большое значение имеет синергизм ингибиторов, когда действие нескольких веществ превосходит сумму эффекта каждого. Синергизм может быть при совместном введении ингибитора, обрывающего цепь окисления, и ингибитора, разрушающего гидропероксиды. Возможна полифунциональность стабилизатора, который может тормозить окисление как за счет возникновения пероксидного радикала, так и путем разложения гидропероксида.

Для удаления кислорода из воды можно использовать электролитические, химические и физические методы. Заслуживают внимание некоторые физические методы: удаление кислорода кипячением; барботажем инертнами газами; распылением воды в Растворитель – индивидуальное химическое соединение или смесь, способная растворять газообразные, жидкие и твердые вещества, т. е. образовывать с ними однородные (однофазные) системы»>вакууме; Дистилляция – процесс очистки жидкости от растворенных в ней нелетучих примесей или разделения смесей жидкостей на фракции путем испарения и последующей конденсации образующих паров»>дистилляцией воды в среде углекислого газа или азота. В некоторых случаях возможно использование органических смол для связывания растворенного кислорода.

Таким образом, устойчивость растворов легкоокисляющихся веществ зависит от многих факторов, а их Стабилизация раствора – добавление к раствору веществ, предупреждающих выпадение осадка, изменение цвета или других физико-химических свойств»>стабилизация осуществляется путем использования различных технологических приемов и соблюдения ряда условий.

1. Стабилизация растворов глюкозы

При выборе стабилизатора для раствора глюкозы необходимо учитывать полифункциональный характер этого вещества. Глюкоза неустойчива в щелочной среде, под влиянием кислорода образуются оксикислоты и оксиметилфурфурол. Но она неустойчива и в кислой среде – образуется Д-глюконовая кислота и ее лактоны в результате их окисления образуется 5-оксиметилфурфурол, вызывая пожелтение раствора, что связано с дальнейшей карамелизацией.

Стабилизатор Вейбеля добавляют к растворам глюкозы в количестве 5% от объема независимо от ее концентрации.

Введение кислоты хлористоводородной к растворам глюкозы предотвращает процессы окисления глюкозы в щелочной среде. Следует отметить, что теоретические вопросы процесса Стабилизация – процесс обеспечения сохранения основных физико-химических и фармакологических свойств лекарственных форм на период сроков их хранения, установленных нормативно-технической документацией»>стабилизации глюкозы сложны и еще не достаточно изучены. В настоящее время считают, что натрия хлорид не способствует циклизации глюкозы, а в сочетании с хлористоводородной кислотой создает буферную систему для глюкозы, нестабильной в кислой и нейтральной среде.

2. Стабилизация раствора аскорбиновой кислоты

К легкоокисляющимся веществам относятся аскорбиновая кислота, имеющая ендиольную группу с подвижными атомами водорода.

При воздействии кислорода она переходит в 2,3-дикетогулоновую кислоту, лишенную С-витаминной активности.

В кислых растворах при рН 1,0-4,0 аскорбиновая кислота разлагается с образованием альдегида фурфурола, что обуславливает желтую окраску.

3. Стабилизация 5, 10 и 20% растворов новокаина

Для Стабилизация – процесс обеспечения сохранения основных физико-химических и фармакологических свойств лекарственных форм на период сроков их хранения, установленных нормативно-технической документацией»>стабилизации этих растворов недостаточно введения кислоты хлороводородной до рН 3,8-4,5, поскольку в процессе стерилизации происходит интенсивное окисление. Поэтому используют антиоксиданты, а также их комбинации по прописи:

4. Стабилизация 10% и 20% раствора натрия-кофеин-бензоата для инъекций

Натрий кофеин-бензоат соль, образованная слабой кислотой и сильным основанием.

5. Стабилизация 30% раствора сульфацил-натрий для инъекций

6. Стабилизация 10% суспензии метазида

7. Стабилизация 10% раствора желатина для инъекций.

Механизмы воздействия Консерванты – вещества, предотвращающие возможность микробной загрязненности желатиновых капсул. Рациональнее всего для этих целей использовать смесь метил- и этилпарабена (нипагин и нипазол), возможно также применение салициловой и сорбиновой кислот, некоторых их производных; прочие добавки – вещества, введение которых в состав желатиновых масс для получения оболочек капсул в ряде случаев является необходимым»>консервантов на микроорганизмы очень различны и определяются их химическим строением. Основным результатом при этом является нарушение жизненных функций клетки, в частности, инактивация белковой части клеточных ферментов. В зависимости от степени инактивации наступает либо гибель клетки, либо замедление ее жизненных функций. Скорость и глубина превращений, протекающих при этом, зависит как от физических (температура, концентрация, фазовое состояние, рН среды и т. д.), так и химических факторов.

Для консервирования жидких лекарственных препаратов могут использоваться следующие вещества: бензалкония хлорид, хлорбутол, фенилэтиловый спирт, хлоргексидина диацетат или биглюконат, тиомерсал, сорбиновая кислота, борная кислота, ронгалит, нипагин, нипазол и другие.

Перспективным подходом к решению проблемы антимикробной защиты лекарственных препаратов является применение комбинации Консерванты – вещества, предотвращающие возможность микробной загрязненности желатиновых капсул. Рациональнее всего для этих целей использовать смесь метил- и этилпарабена (нипагин и нипазол), возможно также применение салициловой и сорбиновой кислот, некоторых их производных; прочие добавки – вещества, введение которых в состав желатиновых масс для получения оболочек капсул в ряде случаев является необходимым»>консервантов. Это позволит расширить спектр антимикробного действия, применять их в более низких концентрациях, предупреждать возможность появления мутантов микроорганизмов. Эффективным оказалось применение фенилэтилового спирта (0,4%), ЭТДА (0,05%) в сочетании с бензалкония хлоридом, хлоргексидина ацетатом, хлорбутолом; смеси бензалкония хлорида и хлоргексидина.

Фильтрация инъекционных растворов

Источники механических загрязнений инъекционных растворов

Практически загрязнение Инъекция – введение в организм с нарушением целостности кожных покровов стерильных лекарственных препаратов в виде водных, масляных, глицериновых и др. растворов, тонких взвесей и эмульсий, которые в зависимости от места введения подразделяются на: внутрикожные, подкожные, внутримышечные, внутрисосудистые, спинно-мозговые, внутрибрюшинные, внутриплевральные, внутрисуставные и др.»>инъекционных препаратов может происходить на всех стадиях производства. Загрязнения парентеральных препаратов делят на три типа: химические (растворимые), микробные и механические. Два последних типа загрязнений тесно связаны между собой: часто одинаковы их источники, их одновременно показывает большинство современных приборов, аналогичны и методы борьбы с ними.

Тяжесть неблагоприятных последствий попадания инородных частиц зависит от их размера, природы и количества. Механические включения, находящиеся в Инъекция – введение в организм с нарушением целостности кожных покровов стерильных лекарственных препаратов в виде водных, масляных, глицериновых и др. растворов, тонких взвесей и эмульсий, которые в зависимости от места введения подразделяются на: внутрикожные, подкожные, внутримышечные, внутрисосудистые, спинно-мозговые, внутрибрюшинные, внутриплевральные, внутрисуставные и др.»>инъекционном растворе, могут привести к образованию тромбов, гранулем, аллергических реакций и других патологических явлений. Так, содержащийся а асбесте хризотил может быть причиной злокачественных новообразований. В больших объемах внутривенных вливаний могут содержаться механические включения в виде волокон Целлюлоза, -и, ж. – полисахарид, образованный соединением молекул глюкозы. Скрепляет стенки растительных клеток. Синоним – клетчатка»>целлюлозы и частиц пластмасс, которые являются причиной образования микротромбов в легких.

Основным недостатком данного метода является его трудоемкость и большая погрешность субъективного измерения. Этих недостатков лишен телевизионный метод, благодаря системе рMS фирмы «Milliрore» для подсчета и измерения частиц, основанный также на процессе Фильтрация – разделение веществ с использованием полупроницаемых мембран (методы обратного осмоса и ультрафильтрации), напр., очистка ВМС от минеральных солей»>фильтрации.

Более совершенным устройством для определения содержания количества частиц в растворах являются приборы, основанные на кондуктометрическом и фотоэлектрическом методах регистрации частиц.

В нашей стране на основе фотоэлектрического метода разработан счетчик частиц в жидкости типа ГЗ 1. Прибор позволяет измерять частицы диаметром 5-100 мкм.

Важнейшей частью любого фильтра является фильтровальная перегородка, которая должна задерживать твердые частицы и легко отделяться от них, обладать достаточной механической прочностью, низким гидравлическим сопротивлением и Химическая стойкость (щелочестойкость) – характеризует сопротивляемость стекла к разрушительному действию агрессивных сред. Х.с. влияет на стабильность инъекционных растворов в ампулах и флаконах»>химической стойкостью. Она не должна изменять физико-химические свойства фильтрата. Обеспечивать возможность регенерации, быть доступной и дешевой.

Фильтровальные материалы перед употреблением должны быть обязательно промыты до полного удаления растворимых веществ, твердых частиц или волокон.

фильтрующие перегородки, используемые для данной цели, могут задерживать частицы как на поверхности, так и в глубине фильтрующего материала. В зависимости от механизма задержания частиц различают фильтры глубинные (пластинчатые) и поверхностные или мембранные.

Глубинное фильтрование. При глубинном Фильтрация – разделение веществ с использованием полупроницаемых мембран (методы обратного осмоса и ультрафильтрации), напр., очистка ВМС от минеральных солей»>фильтровании частицы задерживаются на поверхности и, главным образом, в толще капиллярно-пористого фильтра. Улавливание частиц происходит за счет механического торможения и удержания в месте пересечения волокон фильтрующей перегородки; в результате Адсорбция, -и, ж. – поглощение веществ (растворенных или газообразных) поверхностью раздела фаз (твердой и жидкой, твердой и газовой, жидкой и газовой), которое происходит благодаря нескомпенсированности межмолекулярных сил (физическая адсорбция) или в результате химических взаимодействий (хемосорбция, которая является обычным процессом необратимым при данной температуре)»>адсорбции на фильтрующем материале или на участке капилляра, имеющего изгиб или неправильную форму; за счет электро-кинетического взаимодействия. Эффективность фильтра зависит от диаметра, толщины волокна и плотности структуры фильтра. Этот способ Фильтрация – разделение веществ с использованием полупроницаемых мембран (методы обратного осмоса и ультрафильтрации), напр., очистка ВМС от минеральных солей»>фильтрации целесообразно применять для малоконцентрированных суспензий (с объемным содержанием твердой фазы менее 1%, т.к. постепенно происходит закупоривание пор и возрастает сопротивление перегородки).

Глубинные фильтры производятся из волокнистого и зернистого матерала, тканых, спрессованных, спеченных или другим образом соединенных, образующих Пористость, -тости, ж. – наличие полостей (пор) в теле. Определяться отношением суммарного объема пор в материале к его общему объему (в частях единицы или %)»>пористую структуру.

Примерами волокнистых материалов натурального происхождения могут служить шерсть, шелк, хлопчатобумажные ткани, вата, джут, льняная ткань, асбест, Целлюлоза, -и, ж. – полисахарид, образованный соединением молекул глюкозы. Скрепляет стенки растительных клеток. Синоним – клетчатка»>целлюлозное волокно. Среди искусственных волокон можно выделить: ацетатное, акриловое, фторуглеродное, стекловолокно, металлическое и металлокерамическое волокно, нейлон, капрон, лавсан. В фармацевтической промышленности, кроме того, используют бытовые и технические ткани: медаполам, бельтинг, фильтробельтинг, миткаль, фильтромиткаль, хлорин, ткань ФПП, целлюлозно-асбестовые ткани.

Глубинные фильтры и префильтры, содержащие асбестовые и стеклянные волокна, не должны применяться для парентеральных растворов из-за возможности выделения вредных для организма или труднообнаруживаемых волокон.

Конструкции фильтрующих установок, используемых в производстве инъекционных растворов

Песочные фильтры представляют собой резервуары с несколькими слоями гравия и кварцевого песка. Применяются преимущественно для очистки воды и в тех случаях, когда содержание твердой фазы невелико. Если же количество твердой фазы значительно – Фильтрация – разделение веществ с использованием полупроницаемых мембран (методы обратного осмоса и ультрафильтрации), напр., очистка ВМС от минеральных солей»>фильтрация производится на тканевых перегородках.

Особенностью данного фильтра является направление потока Фильтрация – разделение веществ с использованием полупроницаемых мембран (методы обратного осмоса и ультрафильтрации), напр., очистка ВМС от минеральных солей»>фильтрации. Фильтруемая жидкость проходит через фильтрующий слой не перпендикулярно, а под углом, что увеличивает путь раствора через фильтр и значительно улучшает качество фильтрата.

В зависимости от используемого материала мембранные фильтры классифицируются на следующие виды:

Так, фирма «MILLIрORE» выпускает мембраны из поливинил-идендифторида как с Вещество гидрофобное – вещество, неспособное смачиваться водой»>гидрофобными, так и с Вещество гидрофильное – вещество, имеющее склонность смачиваться водой»>гидрофильными свойствами, что позволяет использовать их для Фильтрация – разделение веществ с использованием полупроницаемых мембран (методы обратного осмоса и ультрафильтрации), напр., очистка ВМС от минеральных солей»>фильтрации воды, водных растворов и органических сред. Фирмой «рACE» выпускаются двухслойные мембраны из полиамида, обладающие таким уникальным свойством, как природный электро-кинетический потенциал, величина которого зависит от рH среды. Положительный заряд мембран способствует удалению из фильтруемых жидкостей отрицательно заряженных частиц. Это важно для освобождения фильтруемых сред от микроорганизмов и некоторых продуктов их жизнедеятельности, а также микровключений органической природы, т.к. большая часть этих объектов характеризуется отрицательным зарядом. Для Фильтрация – разделение веществ с использованием полупроницаемых мембран (методы обратного осмоса и ультрафильтрации), напр., очистка ВМС от минеральных солей»>фильтрации Органические растворители – индивидуальные химические соединения или их смеси, способные растворять различные вещества, то есть образовывать с ними однородные системы переменного состава двух или большего числа компонентов. Это, прежде всего, углеводороды и их галогенопроизводные, спирты, простые и сложные эфиры, кетоны, нитросоединения»>органических растворителей используются также микрофильтры из политетрафторэтилена, характеризующиеся высокой Вещество гидрофобное – вещество, неспособное смачиваться водой»>гидрофобностью. Однако широкое их применение ограничивается сравнительно высокой стоимостью.

Общеизвестно, что скорость течения Вязкость (внутреннее трение) – мера сопротивления жидкости передвижению одного ее слоя относительно другого под действием внешних сил»>вязкой жидкости через капилляр обратно пропорциональна его длине. Ядерные фильтры самые тонкие из всех и имеют небольшую длину капилляра.

Ядерные фильтры разрешены Министерством здравоохранения для использования при фильтрационной очистке крови, жидких лекарственных препаратов, растворов белков, вакцин.

Hаиболее распространенными материалами для изготовления мембран глубинного типа являются различные производные Целлюлоза, -и, ж. – полисахарид, образованный соединением молекул глюкозы. Скрепляет стенки растительных клеток. Синоним – клетчатка»>целлюлозы, полиамиды, поликарбонаты, политетрафторэтилен. Мембраны глубинного типа примерно в 10 раз толще сетчатых, поэтому количество Адсорбция, -и, ж. – поглощение веществ (растворенных или газообразных) поверхностью раздела фаз (твердой и жидкой, твердой и газовой, жидкой и газовой), которое происходит благодаря нескомпенсированности межмолекулярных сил (физическая адсорбция) или в результате химических взаимодействий (хемосорбция, которая является обычным процессом необратимым при данной температуре)»>адсорбированной ими жидкости будет больше. Однако преимуществом данных фильтров является более низкая скорость забивания и, следовательно, большая экономичность, чем у трековых мембран. Мембраны этого типа выпускаются практически всеми фирмами, занимающимися разработкой и производством мембранных фильтров. Их выпуск налажен в Казани, Таллине и т.д. Hаиболее известны фильтры «ВЛАДИПОР», разработанные ВHИИ синтетических смол. Институтом физико-органической химии Беларуссии разработаны новые микрофильтрационные мембраны для стерилизующей Фильтрация – разделение веществ с использованием полупроницаемых мембран (методы обратного осмоса и ультрафильтрации), напр., очистка ВМС от минеральных солей»>фильтрации из капрона.

5. В последние годы появилось большое количество композитных керамических мембран, получаемых методом порошковой металлургии. Керамические мембраны такого типа, как правило, представляют собой трубу с порами порядка 15 мкм, изготовленную из чистого оксида алюминия, с внутренней стороны которой методом порошковой металлургии или зольно-гелевым способом наносится селективный слой оксида алюминия толщиной 1 мкм с порами от 10 до 0,1 мкм. Керамические мембраны устойчивы в органических и водных средах при различных значениях рH, температур, при перепаде Давление –
1) сила, приложенная к единице площади; обозначается Д. Единица измерения давления в системе СИ – Паскаль (Па), которая равняется одному Ньютону на квадратный метр площади;
2) принудительно осуществленное влияние.
Давление вызвано атмосферой»>давления и подвергаются регенерации. Однако получение Стерилизация – уничтожение или обезвреживание микробов и их спор в лекарственных системах, вспомогательных материалах на хирургической или лабораторной аппаратуре, инструментах, посуде и т. д. с помощью высокой температуры, химическим и др. путем. К методам стерилизации относятся: термическая стерилизация, С. ультрафиолетовым лучами, ультразвуковая С., радиоактивная С., химическая С., фильтрация с использованием микропористых материалов (фильтров, например, милипор)»>стерильных фильтратов ограничено из-за малой толщины селективного слоя.

6. Металлические мембранные фильтры. К ним относятся мембраны из серебра, получаемые методом порошковой металлургии, выпускаются в форме дисков с размерами пор 5; 3,5; 0,8; 0,2 мкм. Преимуществом данных мембран является их бактериостатическое действие. Серебряные мембраны, к сожалению, являются дорогостоящими, поэтому они применяются лишь в исключительных случаях.

Общим недостатком всех мембранных фильтров является их быстрое загрязнение микроорганизмами и вследствие этого, снижение производительности процесса. Предложено несколько способов повышения эффективности Фильтрация – разделение веществ с использованием полупроницаемых мембран (методы обратного осмоса и ультрафильтрации), напр., очистка ВМС от минеральных солей»>фильтрования:

• флокуляция микрочастиц;
• применение Ультразвук – упругие звуковые колебания высокой частоты»>ультразвука;
• использование префильтров и фильтров с анизотропной структурой.

Флокуляция микрочастиц происходит благодаря присутствию электрических зарядов на поверхности частиц. Укрупненные флокулы легко задерживаются на поверхности мембраны; кроме того, концентрационный слой, образованный из них способен задерживать частицы меньших размеров, чем сами флокулы. Подобное взаимодействие происходит между противоположно заряженными частицами и материалом мембраны.

Применение Ультразвук – упругие звуковые колебания высокой частоты»>ультразвука разрушает концентрационный слой на поверхности мембраны, при этом производительность мембран со временем снижается незначительно, что повышает эффективность процесса очистки.

Перспективным направлением борьбы с быстрым забиванием пор является использвание префильтра, серии последовательно расположенных мембран с постепенно уменьшающимися размерами пор, а также применение фильтров с анизотропной структурой.

Существенно повысить производительность процесса позволяет создание тангенциального потока у поверхности фильтра, например, за счет вращения фильтрующего элемента.

К группе бактериальных глубинных фильтров можно отнести фильтры Зейтца, а из отечественных – фильтр Сальникова. Фильтрующей перегородкой служат асбестовые пластинки диаметром 300 мм.

Источник